ИММУНОКОРРЕКЦИЯ: ПРИМЕНЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Ю. Н. ФЕДОРОВ
Всероссийский научно-исследовательский институт
экспериментальной ветеринарии им. Я. Р. Коваленко
В последние годы значительно возрос интерес исследователей и практических специалистов к проблеме иммуномодуляции, что связано прежде всего с усилением экологического неблагополучия и возрастающей нагрузкой на организм животных неблагоприятных антропогенных факторов, существенным ростом иммунодефицитных состояний и пониманием того, что развитие большинства патологических процессов обусловлено нарушением функций иммунной системы. Кроме того, интерес к иммуномодуляторам со стороны практикующих врачей обусловлен возрастающей неэффективностью традиционных методов терапии заболеваний, ростом устойчивости патогенов к традиционным лекарственным средствам (В. М. Манько, Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, 2002).
Если на первом этапе становления иммунологии как науки наибольшее внимание уделялось поиску и разработке препаратов, способствующих повышению антиинфекционной и иммунологической активности различных лекарственных средств (адъюванты, минеральные сорбенты), то с прогрессом иммунологии, связанным с открытием субпопуляционной организации центральных клеток иммунной системы — лимфоцитов и межклеточного кооперирования в процессе синтеза антител, стало возможным количественно оценивать воздействие различных препаратов на функциональную активность отдельных звеньев иммунной системы.
Созданный Р. В. Петровым с соавторами системно-функциональный подход к оценке иммунного статуса организма, выдвинул проблему иммуномодуляции на качественно новый уровень. Появилась возможность точного определения, на какие звенья иммунной системы действует тот или иной препарат, причем оценивается не только стимулирующее их действие, но и иммунодепрессивное. Разработаны новые принципы в оценке иммуномодулирующей эффективности новых препаратов с целью расширения показаний для их применения.
Поскольку сегодня стало очевидным, что практически в основе любого патологического процесса лежит нарушение функций иммунной системы, для терапии различного рода иммунодефицитов, возникающих под воздействием инфекционных агентов, неблагоприятных факторов физической или химической природы, ветеринарному врачу необходимо в арсенале лечебных средств иметь препараты, стимулирующие функциональную активность иммунной системы. Лечебные средства, у которых терапевтический эффект связан с преимущественным или селективным действием на иммунную систему, квалифицируются как иммунотропные лекарственные препараты. Они включают три основные группы: иммуно-модуляторы (восстанавливают нарушенные функции иммунной системы), иммуностимуляторы (преимущественно усиливают иммунитет) и иммунодепрессанты (подавляют иммунный ответ). Рынок этих препаратов увеличивается с каждым днем, и практическому ветеринарному специалисту не всегда удается разобраться и подобрать эффективное средство в той или иной ситуации.
Предложенная в 1966 г. классификация им-муномодуляторов предполагала разделение иммунокорригирующих препаратов на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые (Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин). По химической структуре и биологическим свойствам все иммуномодуляторы можно разделить на несколько групп: иммуноактивные компоненты поверхностных структур бактерий, тимичес-кие препараты (гормоны), костно-мозговые регуляторы — миелопептиды или их аналоги, полиэлектролиты, цитокины, нуклеиновые кислоты (В. П. Кузнецов и соавт., 2000; Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2003). В действии иммуно-модуляторов наиболее важен принцип специфичности. Основным свойством, характеризующим иммуномодуляторы, является их тропизм к иммунной системе, обладание той или иной степенью преимущественного воздействия на иммунную систему (В. М. Манько, Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, 2002). Основными клеточными мишенями для этих препаратов служат анти-ген-представляющие клетки (макрофаги, дендритные клетки), распознающие (Т-лимфоци-ты) и эффекторные (нейтрофильные фагоциты, моноциты/макрофаги, естественные килле-ры, цитотоксические Т-лимфоциты).
К группе препаратов микробного происхождения относятся: продигиозан, пирогенал, ри-бомунил, ликопид (ветеринарная форма — гли-копин), бронхомунал, имудон. Первые два пре-парата в настоящее время применяются редко, поскольку обладают повышенной пироген-ностью. Действующим началом препарата нового поколения из этой группы — ликопида является Ы-ацетил-глюкозаминил-М-ацетил-мурамил-аланин-О-изоглутамин или глюкоза-минилмурамил дипептид. По существу это протеогликановый компонент бактериальной клетки. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофа-гального звена, он усиливает практически все функции клеток этой системы: поглощение и киллинг микроорганизмов, киллинг чужеродных клеток, презентацию антигенов клетками иммунной системы, синтез цитокинов. Ликопид оказывает антиинфекционное, противовоспалительное, репарационное, лейкопоэтическое, детоксицирующее и гепатопротективное действие. Установлено, что препарат индуцирует синтез интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, за счет чего активируется Т-клеточное звено иммунитета и продукция защитных антител. Ликопид индуцирует синтез альфа- и гамма-интерферонов, обеспечивающих противовирусный и противоопухолевый иммунитет. При этом повышается резистентность к патогенным бактериям, вирусам, грибам, происходит стимуляция процессов репарации и лей-копоэза. Препарат применяется в комплексной терапии хронических, вялотекущих процессов любой локализации, обусловленных вторичной иммунологической недостаточностью. Нуклеинат натрия — натриевая соль нуклеиновой кислоты, полученная путем гидролиза дрожжей. Активным биологическим компонентом являются нуклеотиды. Препарат обладает широким спектром биологической активности, ускоряет процессы регенерации, стимулирует факторы естественной резистентности, миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность нейтрофилов. Нуклеинат натрия стимулирует факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета, активируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Главным фармакологическим свойством нуклеиновых кислот является стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышая их способность поглощать и убивать поглощенные бактерии, усиливают антиинфекционную устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами, вероятно, за счет стимуляции фагоцитоза, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, пролиферацию В-клеток и синтез антител. Препараты нуклеиновых кислот обладают антиоксидантными свойствами, что проявляется в их способности удалять из организма свободные радикалы. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов: полудан, инозин, пранобекс, метилурацил и рибоксин. Все препараты из группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интерферона. На основе низкомолекулярных пептидов тимуса и нуклеиновых кислот в ЗАО «Ветзве-роцентр» создан новый иммунокорригирующий препарат риботан. Препарат сертифицирован и утвержден Департаментом ветеринарии МСХ РФ в установленном порядке. Применение риботана показано при вторичных имунодефицитах различного генеза. Кроме того, риботан стимулирует антителообразование. Поэтому при вакцинации животных, особенно с пони-женной иммунологической реактивностью, следует использовать риботан. Иммуномодулиру-ющий эффект риботана связан со способностью стимулировать клетки моноцитарно-макро-фагальной системы, в результате чего повышается функциональная активность практически всех звеньев защиты организма от инфекции: факторов естественной резистентности и факторов приобретенного иммунитета. Включение риботана в состав базисной терапии улучшает клинико-биохимические показатели гуморального и клеточного иммунитета, предупреждает развитие неблагоприятных исходов.
Учитывая, что тимические препараты природ-ного происхождения трудно стандартизируются, так как представляют неразделенную смесь биологически активных пептидов, на основе нуклеината натрия разработан новый иммуно-корригирующий препарат нуклевит (ЗАО «Вет-звероцентр» в содружестве с учеными Витебского ветеринарного института (Республика Беларусь). Он включает в себя нуклеиновые кислоты дрожжевой РНК и витамин С, последний активирует Т-систему иммунитета, способствует усилению процессов фагоцитоза. Кроме того, витамин С является стабилизатором лизосомальных мембран фагоцитов, принимает участие в детоксикации организма, катализирует и регулирует биохимические процессы в организме. Созданный препарат нуклевит, обладает широким спектром биологической активности: вызывает индукцию неспецифической антиинфекционной резистентности, стимулирует естественные факторы иммунитета, антитоксическую устойчивость, повышает имунологическую эффективность вакцинных препаратов.
К числу иммуномодуляторов эндогенного происхождения относятся пептидные гормоны тимуса, которые включают семейства тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тими-ческий фактор тимулин. Препараты тимичес-кого происхождения влияют в основном на Т-клеточное звено иммунного ответа, повышают количество Т-лимфоцитов и их функциональную активность. Родоначальником тимических препаратов является тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. Разработка и широкая апробация тактивина для ветеринарии осуществлены под руководством академика РАСХН Е. С. Воронина.
Другие препараты из этой группы, отличающиеся по молекулярной массе и химической природе, представлены тималином, тимоптином, тимактидом, тимогеном. Все тимические препараты обладают сходным механизмом действия, они способствуют дифференциации Т-лимфоцитов из незрелых предшественников, увеличивают число цитокиновых рецепторов на Т-клетках, стимулируют синтез цитокинов, которые инициируют пролиферацию и созревание Т- и В-лимфоцитов. Иммуномодулирую-щее действие пептидов тимуса определяется адекватным изменением функционального состояния Т-системы иммунитета.
Синтетическими аналогами тимических препаратов являются бестим, иммунофан. Последний активирует пролиферацию и дифферен-цировку Т-клеток путем усиления продукции интерлейкина-2, оказывает иммуномодулиру-ющее влияние на синтез фактора некроза опухолей, что обеспечивает стимуляцию функци-онального состояния иммунной системы. Иммунофан является синтетическим пептидным препаратом нового поколения и представляет собой аналог биологически активного фрагмента тимопоэтина. Синтетический тимусный дипептид тимоген — аналог активного центра тималина. Он увеличивает уровень циркулирующих нуклеотидов, стимулирует дифференцировку и пролиферацию предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом нормализуется иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4:CD8), повышается продукция цитокинов. В результате происходит усиление функциональной активности нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток, проявляющееся в способности первых захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода. Иммунофан усиливает продукцию интерлейкина-2 лимфоцитами, модулирует продукцию фактора некроза опухолей, повышает иммуногенность вакцинных препаратов. Важными аспектами клинического применения иммунофана являются его антиоксидантные свойства, он нормализует перекисное окисление липидов, снижая продукцию метаболитов воспаления. Синтетический аналог тимогена бестим обладает способностью индуцировать дифференцировку предшественников Т-лим-фоцитов за счет индукции синтеза интерлейкина-2 и гамма-интерферона.
Важную группу иммуномодуляторов представляют миелопептиды с молекулярной массой 500—3000 Д, продуцируемые клетками костного мозга свиней. Родоначальником препаратов костно-мозгового происхождения является миелопид, в состав которого входят 6 миелопептидов с различной биологической активностью и воздействием на различные звенья иммунной системы. Мишенью иммуномодуляторов костно-мозгового происхождения в организме служат В-лимфоциты. Миелопи-ды усиливают общую митотическую активность клеток костного мозга и направляют их диф-ференцировку в сторону зрелых В-лимфоци-тов. Наличие в составе миелопида различных компонентов способствует повышению функциональной активности фагоцитирующих клеток. Показано, что миелопиды вызывают увеличение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и фагоцитов в периферической крови, за счет чего стимулируется гуморальный иммунный ответ.
К препаратам природного происхождения с широким спектром противовирусной активности относится фоспренил. Он способствует эффективному функционированию системы естественной резистентности организма животных, стимулирует выработку эндогенных интерферонов, повышает активность макрофагов, NK-клеток. Клинические исследования показали, что фоспренил эффективен в сочетании с симптоматической терапией при чуме плотоядных, инфекционном гепатите, вирусных энтеритах у собак, коронавирусном энтерите и инфекционном перитоните у кошек, а также панлейкопении и инфекционном ринотрахеите у кошек. К иммуномодуляторам природного происхождения можно отнести достим и мастим, обладающие широким спектром биологической активности. Стимулирующим действием на иммунную систему обладает кинорон, представляющий собой смесь белков субтипов лейкоцитарного интерферона, получаемых микробиологическим синтезом.
К числу иммуномодуляторов нового поколения следует отнести препараты, созданные методами химического синтеза. Они характеризуются известными составом и строением, фармакокинетикой, предсказуемым механизмом действия, воспроизводимостью структуры и максимально освобождены от балластных веществ.
Среди этих препаратов особого внимания заслуживает полиоксидоний — полимерный иммуномодулятор, который способен взаимодействовать с клеточными структурами на мембране клетки. По своему химическому строению он близок к веществам природного происхождения (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 кД). Наряду с выраженной иммуностимулирующей активностью он обладает детоксицирующими, антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Полиоксидоний является эффективным средством при различных формах вторичных им-мунодефицитов, в комплексной терапии и профилактике заболеваний различного генеза, в том числе вызываемых бактериями, вирусами и грибами за счет активирования основных факторов естественной резистентности (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры), стимуляции продукции цитокинов. усиления реакций гуморального и клеточного иммунитета.
К химически чистым иммуномодуляторам относятся галавит (ветеринарная форма — га-лавет) и гепон. Галавит стимулирует функциональную активность нейтрофилов, повышая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий, за счет этого возрастает неспецифическая устойчивость организма к инфекциям. Установлено, что галавит индуцирует продукцию интерлейкина-2-подобного фактора, оказывает влияние на стимуляцию образования антител. Синтетический пептид гепон обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием, повышает антиинфекционную ре-зистентность организма к бактериям, грибам и вирусам за счет активации клеток моноци-тарно-макрофагального ряда, индукции синтеза интерферонов. Гепон стимулирует синтез антител к различным антигенам инфекционной природы. К группе химически чистых низко-молекулярных иммуномодуляторов относится левамизол (декарис), обладающий противоглистным действием с выраженными иммуностимулирующими свойствами. Он является одним из первых лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора.
Цитокины представляют сложный комплекс эндогенных иммуномодуляторов, осуществляющих регуляцию иммунного ответа (интерлей-кины и интерфероны). К цитокинам природного происхождения относятся лейкинферон и суперлимф, которые действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммунном ответе. Лейкинферон хорошо известен ветеринарным специалистам. Он стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, его иммуномодулирующее действие реализуется через его влияние на процессы пролиферации и дифференцировки, а также на функциональную активность Т-лимфоцитов. Препарат применяется для профилактики гнойно-воспалительных процессов, терапии раневых инфекций, бронхитов, пневмоний, воспалительных заболеваний урогенитального тракта, кожных заболеваний, коррекции вторичных иммунодефицитов. Суперлимф преимущественно влияет на клетки-эффекторы врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты/мак-рофаги и NK-клетки), стимулирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Предполагается, что эти препараты наряду с антиоксидантной активностью обладают противовирусными и антибактериальными свойствами. К рекомбинантным препаратам из этой группы относятся беталейкин и ронколейкин. Спектр действия этих препаратов очень широкий: под их влиянием происходит повышение функциональной активности нейтрофилов, стимуляция клеточного иммунитета, усиление про-лиферации В-лимфоцитов и синтеза иммуноглобулинов различных изотипов.
Все перечисленные препараты прошли клинические испытания в установленном порядке, они сертифицированы и довольно широко используются в медицине и ветеринарной практике. Клинические наблюдения ветеринарных специалистов позволяют отобрать наиболее эффективные иммунокорригирующие пре-параты. При этом в каждом конкретном слу-чае приходится подбирать оптимальные дозы и схемы терапии и профилактики различных заболеваний, определять показания к применению иммунокорригирующих средств с учетом механизма их действия. Практикующие врачи все больше обращаются к применению средств иммунокоррекции, особенно в тех случаях, когда традиционные средства терапии оказываются неэффективными.
Заключение. Главной мишенью примене-ния иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты различного генеза, которые характеризуются частыми, ре-цидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами. Их применение обосновано, если даже иммунодиагностические исследования не выявят отклонений в иммунном статусе, поскольку в основе любого хронического инфекцион-но-воспалительного процесса лежат изменения в функциональном состоянии иммунной системы. Клиницисты считают, что в тех случаях, когда показано применение антибиотиков, противогрибных, противовирусных средств или других химиотерапевтических препаратов, необходимо назначать и иммуномодуляторы. В проблеме иммунокоррекции у животных имеется много нерешенных вопросов, главный из которых состоит в диагностике иммунодефи-цитных состояний и обоснованности применения тех или иных препаратов с иммунотроп-ной активностью. Появление в арсенале вете-ринарных специалистов иммунотропных препаратов открывает принципиально новые возможности коррекции у животных иммунодефи-цитных состояний различного генеза, повышает эффективность традиционной терапии и профилактики болезней. Иммуномодуляторы могут применяться как при комплексной терапии, так и в виде монотерапии, особенно в зонах экологического неблагополучия. Развива-ющиеся тенденции в создании новых эффективных иммуномодуляторов на основе современных технологий (генная инженерия и биотехнология), позволяют надеяться на решение проблемы иммунокоррекции.
"Ветеринария" 12/2006
№ кошелька: 410011987169836